在疫苗研發(fā)的前沿領域，他們努力成為開拓者——

　　9月9日，首款國產(chǎn)九價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗“馨可寧^®9”首針在廈門海滄開打。499元/支的定價，僅為進口同類疫苗產(chǎn)品的40%左右。

　　打破國外專利壁壘、降低生產(chǎn)成本的背后，是一場技術、產(chǎn)業(yè)與路線的深層突破。由廈門大學、翔安創(chuàng)新實驗室夏寧邵團隊和萬泰生物聯(lián)合研制的這款疫苗，采用全球首創(chuàng)的大腸埃希菌（俗稱“大腸桿菌”）病毒樣顆粒表達技術平臺，有望重構HPV疫苗行業(yè)格局。

　　各方的關注突如其來，短暫興奮過后，習慣了埋頭鉆研的研發(fā)團隊恢復常態(tài)：“現(xiàn)在，我們可以全力攻關第三代HPV疫苗了。”

　　近日，記者走進廈門大學，探尋這群人不斷攀登高峰背后，那份執(zhí)著、勇氣與不變的初心。

信念——

“不可能”與“不信邪”

　　廈門大學翔安校區(qū)橢圓樓，國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心所在地。

　　眾多實驗室中的一間，博士生韓峰手持微量移液槍在深孔板間穿梭，動作嫻熟、精準。“昨天剛做完分子克隆，正在篩選表達目標蛋白的大腸桿菌。”忙碌間隙，她向記者介紹，這些菌落藏著不同核酸分子，是疫苗研發(fā)最前期的“海選”。

　　同一座樓里，發(fā)酵生產(chǎn)、純化組裝、制劑質(zhì)控等不同實驗都在進行。疫苗研發(fā)人員的日常，便是這些與微觀世界的精密對話。

　　HPV這個病毒指向婦科常見惡性腫瘤宮頸癌?？茖W家發(fā)現(xiàn)，HPV能被免疫系統(tǒng)識別，依靠的是它外殼的L1蛋白。只要提取出制造L1蛋白的“指令”，找到一個安全的“工廠”，然后在“工廠”內(nèi)大批量制造，這些L1蛋白就會自動拼接，形成一個空心的、類似于真病毒外形的病毒樣顆粒（VLP）。

　　把VLP制成疫苗打進人體后，免疫系統(tǒng)就能認識它、記住它，并產(chǎn)生抗體。真正的病毒來襲時，身體就能迅速作出反應。

　　在這個“仿造外殼、安全練兵”的過程中，“工廠”的選擇至關重要。

　　國外疫苗廠家選擇了人類細胞的“遠房親戚”真核細胞（通常是酵母或昆蟲細胞），技術路線成熟可靠。但其產(chǎn)能低、周期長，加上人為設置的專利壁壘，疫苗生產(chǎn)成本注定難以降低。

　　原核細胞表達系統(tǒng)（通常是大腸埃希菌）則繁殖速度快、成本低，但內(nèi)部環(huán)境“簡陋”，蛋白質(zhì)加工“手藝”粗糙，用來生產(chǎn)復雜的人用疫苗曾被視為“不可能”。

　　是追隨他人腳步，還是闖向無人涉足的荒野？這道選擇題，沒有標準答案，卻考驗著勇氣與智慧。

　　夏寧邵團隊選擇了后者。

　　“我們偏偏‘不信邪’——既然沒有確鑿證據(jù)證明不可行，那為何不能嘗試突破？”中心疫苗組組長李少偉教授道出他們的底氣，“我們對自己擅長的技術路線非常熟悉，也堅信它能在新的研究中發(fā)揮作用。”

　　1999年，團隊采用大腸埃希菌表達系統(tǒng)生產(chǎn)出了可溶性、有活性的艾滋病毒蛋白，幫助國產(chǎn)艾滋病診斷試劑成功實現(xiàn)第一次更新?lián)Q代。

　　這個大腸埃希菌表達系統(tǒng)也運用到了戊肝疫苗的研發(fā)中。2012年，經(jīng)過14年的科研攻關，團隊聯(lián)合養(yǎng)生堂旗下萬泰生物團隊研制出全球首個戊型肝炎疫苗，驗證了原核細胞表達系統(tǒng)在生產(chǎn)人類疫苗蛋白方面的可行性。

　　讓他們敢于放手一搏的，還有來自合作方養(yǎng)生堂“不問過程的高度信任”。

　　雙方產(chǎn)學研攜手20多年，一種說法流傳頗廣：養(yǎng)生堂創(chuàng)始人鐘睒睒彼時對生物醫(yī)藥并不了解，但他在找尋潛在伙伴時，偏愛那些實驗室深夜還亮著燈的團隊。

　　“帶點段子色彩，卻意外深入人心。”中心副主任、廈門大學公共衛(wèi)生學院院長張軍教授覺得，這正是團隊工作狀態(tài)的真實寫照：節(jié)奏快、時間長，他們是與病毒賽跑的“疫苗人”。

　　外行人并不了解的底層邏輯是，即便如今技術迭代效率提升，生命科學本質(zhì)上仍是一個試錯的過程——如同在迷霧中摸索，每一次失敗都是在排除錯誤選項，直到靠概率和堅持撕開突破口。

　　或許，創(chuàng)新從來都不僅是技術問題。它更是一種信念，唯有志同道合者，才能在漫長的孤寂中彼此照亮，將星火聚成燎原之勢。

堅持——

百萬次實驗，十八年“長跑”

　　注定艱難曲折，依舊破釜沉舟。

　　“研發(fā)過程中，99%都是瓶頸，但我們每一天都是用100%的努力和堅持，在與瓶頸斗爭。”張軍說。

　　李少偉回憶，二價HPV疫苗研發(fā)初期，一個關鍵環(huán)節(jié)的滯后嚴重影響進展。

　　轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在一次“意外失誤”中。當時，他與團隊成員在實驗操作中發(fā)現(xiàn)異常，及時調(diào)整方法后，竟意外解鎖了全新的技術路徑——將HPV L1蛋白基因的一部分非核心區(qū)域移除，只保留其最關鍵的、能自我組裝成病毒樣顆粒的部分所表達出來的蛋白。就像組裝一臺機器，其中有一些多余的、容易互相粘連導致錯誤拼接的零件，只要精準地去掉這些多余的零件，剩下的核心零件不僅能更順暢、批量地生產(chǎn)，而且不影響最終模型的正確組裝和功能，效率也大大提升。

　　2019年，團隊聯(lián)合萬泰生物研制出具有自主知識產(chǎn)權的首個國產(chǎn)二價HPV疫苗“馨可寧^®”，使我國成為世界上第三個可以自主供應HPV疫苗的國家。

　　早在2007年，國產(chǎn)二價HPV疫苗完成臨床試驗申報時，九價HPV疫苗的研發(fā)就緊鑼密鼓展開了。這對尚未從二價HPV疫苗不確定性中走出來的團隊來說，無疑是一項更艱巨的任務。

　　迎面而來的就是呈指數(shù)級增長的研發(fā)難度。“你要做的工作可不是原來的幾倍，后面可能要多加一個0。”李少偉用一組數(shù)字揭示其中的巨大挑戰(zhàn)：“二價HPV疫苗，我們大概做了20萬個獨立實驗；九價HPV疫苗，100萬個（獨立實驗）是有的。”

　　如今，談及如此龐大的工程，團隊成員一臉云淡風輕，但那些劈波斬浪的片段，依然在記憶深處熠熠生輝——

　　為攻克“某個型別蛋白難以組裝成顆粒”的難題，團隊整整花了3年時間，甚至有研究生為此延遲畢業(yè)半年。

　　疫苗中有效成分與雜質(zhì)的平衡是核心難題——二價HPV疫苗合格的雜質(zhì)殘留標準，在九價疫苗中就會超標。就像在針尖上雕刻，將每個環(huán)節(jié)的工藝精度做到極致。

　　臨床試驗同樣困難重重。招募受試者，雙盲分組接種，漫長的隨訪……中心臨床試驗與流行病學研究組組長吳婷教授介紹，團隊走原創(chuàng)路線，研發(fā)的是創(chuàng)新藥，審批標準和難度與仿制藥不可同日而語。九價疫苗項目的臨床試驗申報，便耗費了3年時間。“但我們覺得，這樣的堅持有意義。”

　　校園里的鳳凰花開了又謝。18年，首款國產(chǎn)九價HPV疫苗終于走完了漫長的研發(fā)審批旅途。

　　一項發(fā)表在《柳葉刀·感染病學》的頭對頭研究數(shù)據(jù)表明，國產(chǎn)九價HPV疫苗與進口疫苗具有相當?shù)拿庖邞鸺鞍踩浴?/p>

　　眼下，第三代疫苗的研發(fā)工作正按計劃推進。“我們要向世界證明：在疫苗研發(fā)的前沿領域，我們同樣能成為開拓者。”李少偉說。

破局——

“疫苗必須是精品，但不該是奢侈品”

　　宮頸癌是目前唯一可以通過疫苗進行預防的癌癥。但不菲的接種費用，橫亙在世界衛(wèi)生組織提出的“到2030年實現(xiàn)90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種”目標前，成為一座難以翻越的大山。

　　中國方案，正在改變這一局面。

　　全新的技術路徑，讓二價HPV疫苗“馨可寧^®”不僅實現(xiàn)國內(nèi)量產(chǎn)，還獲得世界衛(wèi)生組織PQ認證，成為首支走出國門的HPV疫苗，目前已成功獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國、印度尼西亞等23個國家的市場準入并入選9個國家的HPV疫苗免疫規(guī)劃項目。

　　這一點，廈門萬泰滄海生物技術有限公司（萬泰生物子公司）總經(jīng)理潘暉榕深有體會。2008年從夏寧邵實驗室博士畢業(yè)后，他幾乎沒有任何猶豫，就加入萬泰滄海，“太想?yún)⑴c到疫苗研發(fā)的全過程了”。

　　在潘暉榕看來，“1到100”的規(guī)模化落地，本就是中國所長。而廈門大學與萬泰滄海的合作，已實現(xiàn)從單點技術突破轉(zhuǎn)向全鏈路的創(chuàng)新平臺研發(fā)，讓實驗室到生產(chǎn)線的切換更加順暢。他透露，團隊自2013年便將合規(guī)要求融入產(chǎn)品開發(fā)全流程，提前規(guī)劃廠房設計與工藝優(yōu)化，這也是產(chǎn)品獲批后能快速實現(xiàn)量產(chǎn)和全球化供應的關鍵。

　　“疫苗必須是精品，但不該是奢侈品。”夏寧邵團隊內(nèi)流傳著這句話?；剡^頭看戊肝疫苗這款“別人不做的疫苗”，其價值坐標已然清晰。

　　一場20世紀80年代在新疆暴發(fā)的戊肝大流行引起了夏寧邵團隊對戊肝的關注。十幾萬人患病，700多人死亡，其中400多人是孕婦。“當時大家對戊肝知之甚少，不僅沒有特效藥，也沒有好的診斷手段和疫苗，我們覺得應該做點什么。”張軍回憶。

　　戊肝疫苗研發(fā)之初，有國際團隊甚至進度更快。然而，領跑者在考量了研發(fā)投入和商業(yè)回報后，選擇了退出。因為這一疾病，在貧困、缺乏清潔用水的欠發(fā)達地區(qū)容易流行，而這些地區(qū)對疫苗的支付能力有限。

　　“但我們不能只考慮成本，而是要看健康效益。中國的健康問題，最終還是要靠自己去解決。”張軍說。

　　這個全球首個，也是迄今唯一的戊肝疫苗，接種足跡從中國鄉(xiāng)村擴展到南蘇丹難民營，在世界版圖上逐漸燃起戊肝防治的光亮。

　　2024年，廈門大學團隊在國際醫(yī)學期刊《柳葉刀》發(fā)文證實：按三劑免疫程序接種戊肝疫苗后10年，保護效果依然高達86.6%。

　　真正的科技巨輪，唯有以價值為羅盤，方能破浪前行，駛向光明。

　　每個團隊成員加入之初，都要聽一堂夏寧邵親自上的課——科研從來不是孤芳自賞，而是要解決真實世界的公共健康問題。唯有把個人智慧融入集體目標，方能實現(xiàn)社會信任的反哺，共同推動中國的科研創(chuàng)新進入良性發(fā)展軌道。（福建日報記者 鄭璜 李珂 游笑春 通訊員 姚思樺）